Ailesel MS’te TNF‐α Nasıl Bir Rol Oynuyor?

TNF‐α reseptörleri,  apoptoz ile ilişkilendirilmiş, 1984 yılında keşfedilmiş transmembran proteinlerdir. Bugüne kadar insanlarda toplam 29 reseptör ve 19 ligand tanımlanmıştır. Aynen apoptozda olduğu gibi, bu protein süper ailesi, büyük ölçüde bağışıklıkta yer alan mekanizmalarla ilişkili bir dizi sinyal yolunun aktivasyonu yoluyla hücre farklılaşması ve çoğalmasında rol oynamaktadır. Bu süreçler 10 tanesi detaylı olarak tanımlanmış olan TNF-α ekspresyonunu destekleyen proteinleri de içermektedir. Bağışıklık mekanizmalarına katılımları nedeniyle, bu genlerin çoğunun multipl sklerozda (MS) rol oynadığı düşünülmektedir. Yakın tarihte yapılan bir çalışmada bilim insanları, MS hastalarının ailelerinde bu genlerin genomik varyantlarının varlığını analiz ettiler.

Çalışma kapsamında araştırmacılar, içlerinde en az iki MS hastası barındıran 19 aileden 116 bireyde TNF‐α reseptörleri ve ligandlarını kodlayan genleri ve TNF‐α ekspresyonunu destekleyen proteinleri incelemek için tam ekzom dizileme yöntemini kullandılar. Çalışmadaki MS hastaları, diğer otoimmün hastalıkları olan hastalar ve sağlıklı bireyler ile de karşılaştırıldı.

Ailesel MS'li bireylerde genel popülasyona göre birkaç gende daha fazla polimorfizm gözlemlenmektedir. Bilim insanlarına göre bu durum otoimmün hastalıklara daha fazla yatkınlığı yansıtıyor olabilir. Soy ağacı analizi ayrıca LT ‐ α varyantları rs1041981 ve rs2229094 ve LT ‐ β varyantı rs4647197'nin MS ile ilişkili olduğunu ve LT ‐ β varyantı rs4647183'ün diğer otoimmün hastalıklarla ilişkili olduğunu ortaya çıkardı. Otoimmün hastalık ve TNFAIP2 varyantı rs1132339 arasındaki ilişki, TNFAIP6 varyantı rs1046668'in resesif kalıtım modelini izlediği gerçeği gibi özellikle dikkate değerdi. Araştırmacılar bu genlerin herhangi birindeki genetik varyasyonların araştırılmasının, MS'e duyarlılığı potansiyel olarak etkileyerek, ilgili yolağın anormal davranışına yol açabileceğini belirttiler.

Belirli Genlerde Anlamlı Eğilim Var

Çalışma sonuçları incelendiğinde varyantların hiçbiri, çoklu karşılaştırmalar için düzeltme yapıldıktan sonra MS'li olan ve olmayan bireyler arasındaki frekansların karşılaştırılmasında istatistiksel olarak önemli farklılıklar göstermedi. Öte yandan, bazı varyantlar istatistiksel anlamlılığa doğru bir eğilim gösterdi.

Çalışmada daha önce MS veya diğer hastalıklarla ilişkilendirilmemiş nadir bir TNFRSF19 varyantı olan rs35041805 tekrar saptandı. Bu varyant ve bu genin başka bir polimorfizmi olan rs9550987, sırasıyla iki ailede ve bir ailede hastalıkla ilişkilendirildi. Önceki çalışmalar, bu genin, MS'li kardeşlerin B hücrelerinde “aşağı-regüle” edildiğini göstermiştir. Bu gen tarafından kodlanan bir protein olan TROY, miyelin inhibitörlerinin inhibe edici etkileri ile ilişkilendirilmiştir. Bu genin MS hastalarının beyin dokularındaki ekspresyonunun “yukarı-regüle” edildiği gösterilmiştir.

LT‐β geni, hastalıkla ilişkilendirilebilecek nadir bir varyant olan rs4647187'yi de sunmaktaıdr. 6p21.33 bölgesinde bulunan LT ‐ β, majör histo-uyumluluk kompleksinin (MHC) bir parçasıdır ve romatoid artrit ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, rs4647187'nin bu ailelerde otoimmün hastalık riskine katkıda bulunduğu varsayılabilir.

Araştırmacılar bu varyantların, patojenitelerini analiz eden fonksiyonel çalışmalar da dahil olmak üzere daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu vurgulamışlardır. Bu bulgular, ailesel MS riskinin, TNF-α'yı içerenler de dahil olmak üzere sinyal yollarını etkileyen varyantlarla ilişkili olabileceği fikrini desteklemektedir.